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上世纪中末期崛起的生殖医学作为一门新兴边缘学科,在过去的20多年里发展迅速,日益受到瞩目。不仅在临床患者的诊断。治疗方面不断有许多新技术。新发现,在生殖基础理论研究及应用方面也有了更多新的认识,为生殖理论增添了新内容,更为其临床应用提供了依据。21世纪的到来,现代生命科学的进步以及人类对自身生存质量更高的期盼,将为新世纪生殖医学事业的腾飞开创更美好的前景。
1 辅助生殖技术在21世纪
1.1 辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology,ART)的更广泛应用生殖医学发展到21世纪,包括体外受精 胚胎移植(invitro fertilization embryotransfer,IVF ET),单精子注射(intracytoplamic sperm injection,ICSI),冷冻胚胎等技术在内的各项ART技术在数十个国家已经作为常规临床技术广泛应用于不孕患者的治疗。在对34个国家(不包括中国大陆)1054个IVF中心的一项调查报告表明,每年实施IVF超过500个周期的中心数占该国家所有IVF中心数20%以上的国家就有12个,周期数比1995年的统计增加了77%。IVF和ICSI的妊娠率持平,为15%~35%,各中心间差别较大。冷冻胚胎的移植妊娠率为14%~35%。采用 IVF或ICSI治疗的患者的年龄也有增大的趋势,越发达的国家患者年龄构成越偏大,>35岁的患者能占30%~58%。在1年中,仅在这34个国家就有近9万名试管婴儿出生。
中国大陆生殖医学起步虽晚,但在近几年里有了十分显著的发展。每年IVF/ICSI周期数超过300个的IVF中心数目有了很大的增加,妊娠率达到40% 以上者已不在少数,临床规模和水平已迈入世界生殖医学事业的先进大国之列。冻胚移植的妊娠率在有的中心也比较高,如在山东省立医院生殖医学中心2001年全年的冻胚移植妊娠率接近40%。但是,国内的生殖医学领域目前存在一个迄待解决的问题,即缺乏权威性的学术组织将各中心联系起来,完成年度报告的汇总。各中心间联络等职能,以利于开展横向合作研究,以及与国际的学术交流活动,因此有关专业学会的成立势在必行。
1.2 促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)药物的应用 COH用药在经过多年的摸索实践基本形成了较固定的方案。GnRH类似物和纯化的促卵泡激素(follicle stimulating hormone,FSH)已经作为常规药物广泛应用于COH中。新的药物,如GnRH拮抗剂和基因重组的FSH(rFSH)正进入市场。不同于GnRH类似物,GnRH拮抗剂直接发挥抑制垂体作用,用药时间短,副作用小。rFSH则有批次间更加稳定。副作用小的优点,以求提高取卵数目及卵子质量。促排卵药物应用的风险和并发症日趋受到重视。卵巢癌发生风险是否与生育药物的应用相关目前的报告不一。今后需要从患者特征。不孕病因。药物种类及用法。卵巢癌类别与分期等多方面进行系统的总结分析,从而得到准确而详实的研究报告。
1.3 多胎妊娠的控制战略目前,ART中多胎妊娠(包括双胎)率仍然居高不下,多在20%以上,给母亲。婴儿和社会带来一系列问题。多胎妊娠的控制已经成为急待解决的问题。①选择性单胚移植(SET)移植的胚胎质量与妊娠率的关系密切:关于进行选择性SET的初步研究报告表明,选择性的SET可获得32.4%的妊娠率,而选择性双胎移植(TET)可获得47.1%的妊娠率,但其中有30%为双胎。选择性胚胎移植是指从多个胚胎中选择质量良好的胚胎进行移植。SET与TET相比妊娠率略低,但双胎率低,活产率高,总的价值性能比还是优于TET。国内目前进行的单胚移植尚属非选择性,即无更多的胚胎可供移植,妊娠率明显低于多个胚胎的移植。在未来的几年中,更多的选择性单胚移植的研究还要进一步开展,以确定SET能否在更大范围内实施。②选择性减胎术在很多国家是合法的:途径有许多种,有超声引导下经腹或经阴道用减胎针进行胎儿的机械性破坏(或充气,或注射氯化钾KCl)等。近年来,由4胎或3胎减成2胎的成功率有了很大的提高,但是流产率还是随着最初的胎儿的个数的增加而增加。
1.4 低温生物学在生殖医学中的应用人类胚胎库和精子库已经常规应用于临床治疗,但是作为生育能力的储备形式它们仍然有很大的局限性。本世纪将有许多成年人在年幼时遭受过恶性肿瘤的侵袭,随后的放疗。化疗会造成性腺的衰竭或早衰。对于他们,用保存胚胎的方式进行生育力的储存是不可行的。对于女性可以采用冷冻卵子库。卵巢组织库等方法,对于男性有冷冻精子库。冷冻精原细胞库和冷冻睾丸组织库。①性腺组织库的建立:卵巢组织冻融的应用已在实验动物中获得成功。融解后的卵巢组织可以通过异体移植。自体移植或卵泡体外成熟培养得到卵子后再IVF ET获得妊娠。但是在人尚未成功。另外,目前研究认为冷冻睾丸组织是保存精子的好方法。未来的研究将致力于为有可能失去性腺或其功能的人进行性腺组织冻存来储备生育力;②卵子冷冻保存:成熟卵子的冷冻保存有很多困难,如成熟卵的纺锤体对于温度的降低特别敏感,冻存过程可能会造成不可逆的损伤,由此出生的婴儿还很少。未成熟卵子的冷冻保存是有可能克服这些困难的,但未成熟卵的体外成熟又是一个目前尚未很好解决的问题。这些都是目前和未来研究的热点之一;③精子冻存的研究:精子可以用卵子的透明带进行冷冻保存,能够得到较好的结果。精子本身冷冻的新研究,如玻璃化冷冻。加入冰晶形成阻断因子及冻干法冷冻精子, 在将来有可能会取代现有的方法用于精子的保存。
1.5 ART用于控制HIV传播的应用潜力近年来,HIV感染人群在世界范围内迅速扩大,他们中很多有强烈的生育要求,ART的实施有责任防止HIV传染给配偶及子女。当女方感染有HIV的时候, 可以用宫腔内人工受精(intra uterine insemination,IUI)的方法来保证不传染给男方,但是无法保证不传染给孩子。研究证实,女方HIV(+),传染给孩子的机率为20%,如果在围产期和新生儿期采取适宜的抗病毒措施,传染率可下降到10%,采用剖宫产术可使之下降到2%。但此时用抗病毒的药物可能会引起小儿畸形。当男方感染 HIV时,用ART技术可以防止传播。通常是用梯度离心后上游的方法,尽量纯化精子,选出未感染的精子用于治疗。但就目前而言,受很多因素的影响,HIV 传播的风险不可能达到0。
1.6 ART治疗的价值 性能比 随着ART技术的广泛应用,越来越多人和机构在关注各种ART技术的价值性能比的问题。在有多种治疗措施可以选择的时候,如何选择价值性能比最高的方法是每一个人关注的问题。如:对克罗米酚(CC)抵抗的多囊卵巢(polycysticovary,PCO)患者用COH还是用IVF的方法。COH虽然在前期花费少,但是一旦形成卵巢过度刺激综合症(orarian hyperstimulation syndrome,OHSS),不仅花费增加,而且还有生命之忧,妊娠率也只有12%。而IVF虽前期治疗费用高,但妊娠率高(36%),后期并发症少, 因此,从价值性能比来讲,IVF更适合于这种患者的治疗。另外,对于有3年不孕病史,原因不明的不孕症患者来说,用IVF还是IUI治疗更好呢。相比之下IUI或 COH更好一些。因此,对于不同的患者提倡根据其具体情况尽量采取最有效的治疗措施。
2 遗传学诊断在生殖医学领域的应用发展
2.1 产前诊断目前,侵袭性的产前诊断方法(绒毛活检和羊膜囊穿刺)已经成为胎儿遗传学诊断的金标准,适用于有染色体或单基因异常的危险,如年龄大,夫妇双方或一方为染色体或基因异常的携带者,以往出生过异常的孩子,或超声检查发现异常等。有些产前检查新技术仍处于初步研究和临床探索阶段。①<15周的早期羊膜囊穿刺术,可以联合免疫荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybrisiation,FISH)直接检查,不用细胞培养,但不能做核型分析。②从母血中提取胎儿有核红细胞或游离DNA进行检查:胎儿有核红细胞可以用密度梯度离心和磁性颗粒标记胎儿细胞特异单克隆抗体(MACS)的方法寻找进行遗传学检查。母血中还有胎儿游离DNA成分,但目前还没有特异的胎儿 DNA标记物,因此只有在胎儿所含的致病DNA与母体不同时才能检测出来。性别鉴定可以在早孕时检测母血中有无Y 染色体特异性序列来确定。③从宫颈粘液中获取胎儿细胞:滋养层细胞可以从胎盘上脱落,集中于宫颈粘液栓中,在妊娠7~13周时,可以获取这些细胞用 FISH或PCR检测单基因病。单倍体和性别等。
2.2 胚胎着床前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD) 自上个世纪末用PGD预防遗传病儿妊娠以来,有许多中心已经开展了该技术。主要用于X 连锁遗传病。父母为单基因病或染色体异常的携带者。女方年龄偏大。反复着床失败。男方精子生成严重缺陷(有可能会形成非整倍体精子)等。可检测极体。早期分裂期胚胎或囊胚卵裂球,再将正常的胚胎移植回母体子宫。在本世纪内,随着手段的进一步完善与简化,可望用于更多遗传病种类的诊断,PGD将会成为提高人口素质,预防遗传病儿出生的真正最有效的手段。
3 现代分子生物学技术在生殖医学中的应用
除了用分子生物学技术进行胚胎或胎儿的检测,以预防遗传病儿的出生以外,分子生物学技术目前已开始应用于研究配子发生机制。受精过程。早期胚胎发育及着床机制等方面,对于基础理论的研究和揭示生殖奥秘均有重大意义。
4 性激素的研究与激素替代治疗
4.1 性激素的研究近年,科学家们对于性激素的研究兴趣又重新高涨起,以往认为对激素的研究已经完成了,现在却发现越来越多的未知需要去探索。如以往认为雌激素要通过其受体发挥作用,但现在的研究发现雌激素还有一种更快速的非基因作用。对于激素的作用机制及其调控的各个层次的分子生物学。生物化学的研究将逐步深入和拓展。
4.2 对男性和女性的激素替代治疗(hormonalre placement therap,HRT) 对女性进行HRT可以缓解绝经后症状。改善骨质疏松。防止心血管疾病等,有助于提高绝经后妇女的生命质量。最近的研究提出男性HRT问题,但雄激素补充治疗的疗效和所带来的问题还有待研究。
5 节育研究的新趋势
5.1 男性节育方式 激素类药物可通过改变内分泌环境,阻断精子的发生达到节育的目的。如性激素。抗雄激素。GnRHa。6 Cl 6脱氧糖类等。目前正在研究激素受体的阻断剂和精子抗原等,在未来有望成为理想的男性节育方式。
5.2 女性节育方式 有缓释药物,如阴道环。皮下埋植系统及女用避孕套等。
6 人类胚胎干细胞(ES细胞)的临床应用前景
ES细胞是由早期胚胎(囊胚期)内细胞团经体外抑制分化培养分离克隆出一类具有正常二倍体的细胞系。该类细胞既象培养的一般细胞一样可扩增和冻存;又类似于胚胎细胞,具有发育的全能性。在适当条件下ES细胞可被诱导分化为多种细胞。组织,也可以与受体胚胎嵌合,形成嵌合体(包括生殖腺在内的各种组织)。人类ES细胞是研究人早期胚胎发生。细胞组织分化。基因表达调控等发育生物学基础研究的一个十分理想的模型系统和非常有用的工具;ES细胞的定向分化还可以作为种子细胞,可发育为各种组织细胞或组织器官,用于临床治疗性克隆或组织器官移植。人类ES细胞的研究开发应用将会带来基础与临床医学里程碑性的革命。
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